Medyczny Nobel 2023 za prace prowadzące do szczepionek przeciwko COVID-19

Odkrycia laureatów nagrody Nobla miały kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych szczepionek mRNA przeciwko COVID-19 podczas pandemii. Dzięki swoim przełomowym odkryciom, które istotnie wpłynęły na rozumienie oddziaływanie mRNA na nasz układ odpornościowy, nagrodzeni przyczynili się do bezprecedensowego tempa rozwoju szczepionek podczas jednego z największych współczesnych zagrożeń dla zdrowia ludzi.

Szczepienie wywołuje odpowiedź immunologiczną na konkretny patogen. Daje to organizmowi przewagę w walce z chorobą w przypadku późniejszej ekspozycji na taki patogen. Szczepionki oparte na zabitych lub osłabionych wirusach są dostępne od dawna, czego przykładem są preparaty przeciwko polio, odrze i żółtej febrze. W 1951 roku Max Theiler otrzymał medycznego Nobla za opracowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze.

Dzięki postępowi biologii molekularnej w ostatnich dziesięcioleciach opracowano szczepionki zawierające poszczególne składniki, a nie na całe wirusy. Części wirusowego kodu genetycznego, zwykle kodujące białka znajdujące się na powierzchni wirusa, są wykorzystywane do produkcji białek, które stymulują tworzenie przeciwciał blokujących wirusa. Przykładami są szczepionki przeciwko i wirusowi brodawczaka ludzkiego. Co więcej, część kodu genetycznego wirusa może zostać przeniesiona do nieszkodliwego wirusa nośnikowego, tzw. wektora. Metoda ta jest stosowana w szczepionkach przeciwko wirusowi Ebola. Po wstrzyknięciu szczepionki wektorowej wybrane białko wirusowe jest wytwarzane w naszych komórkach, a to wywołuje odpowiedź immunologiczną przeciwko docelowemu wirusowi.

Produkcja szczepionek opartych na całych wirusach, białkach i wektorach wymaga hodowli komórkowych na dużą skalę. Ten skomplikowany proces ogranicza możliwości szybkiej wytwarzania szczepionek w odpowiedzi na epidemie i pandemie. Dlatego naukowcy od dawna pracowali nad technologiami, które pozwoliłyby stworzyć preparaty niezależne od hodowli komórkowych, to jednak było wyzwaniem.

W naszych komórkach informacja genetyczna zakodowana w DNA jest przenoszona na informacyjny RNA (mRNA), który jest wykorzystywany jako matryca do produkcji białek. W latach 80-tych wprowadzono skuteczne metody wytwarzania mRNA bez hodowli komórkowej, zwane transkrypcją in vitro. Ten krok przyspieszył rozwój zastosowań biologii molekularnej. Pojawiły się również pomysły wykorzystania technologii mRNA do celów szczepionkowych i leczniczych, ale i wystąpiły przeszkody. Transkrybowany in vitro mRNA był niestabilny i trudny do dostarczenia - wymagał wyspecjalizowanych form nośników. Co więcej, mRNA produkowany in vitro wywoływał reakcje zapalne.

Przeszkody te nie zniechęciły węgierskiej biochemiczki Katalin Karikó, która kontynuowała badanie metod wykorzystania mRNA na początku lat 90-tych, kiedy była adiunktem na Uniwersytecie Pensylwanii. Jej kolegą z tej samej placówki był immunolog Drew Weissman, który analizował komórki dendrytyczne pełniące ważne funkcje w nadzorze immunologicznym i aktywacji odpowiedzi immunologicznych wywołanych szczepionką. Współpraca tych dwojga koncentrowała się na interakcjach RNA z układem odpornościowym.

Karikó i Weissman zauważyli, że komórki dendrytyczne rozpoznają mRNA transkrybowane in vitro jako obcą substancję, co prowadzi do ich aktywacji i uwolnienia cząsteczek sygnalizujących stan zapalny. Zastanawiali się, dlaczego mRNA transkrybowane in vitro jest rozpoznawane jako obce, a mRNA z komórek ssaków nie wywołuje takiej samej reakcji. Zdali sobie sprawę, że określone właściwości muszą odróżniać te typy mRNA.

RNA zawiera cztery zasady: A, U, G i C odpowiadające A, T, G i C w DNA. Karikó i Weissman wiedzieli, że zasady w RNA z komórek ssaków często są modyfikowane chemicznie, zaś mRNA transkrybowane in vitro - nie. Zastanawiali się, czy to te niezmienione zasady mogą odpowiadać za niepożądaną reakcję zapalną. Wytworzyli więc różne warianty mRNA, każdy z unikalnymi zmianami chemicznymi zasad. Wyniki były przełomowe: reakcja zapalna niemal nie wystąpiła, gdy wspomniane modyfikacje zostały włączone do mRNA. Uczeni zrozumieli, że ich odkrycie ma ogromne znaczenie dla wykorzystania mRNA w leczeniu. Te ustalenia zostały opublikowane w 2005 roku, piętnaście lat przed pandemią .

W kolejnych badaniach tegoroczni laureaci wykazali, że dostarczenie mRNA z modyfikacjami zasad znacznie zwiększyło produkcję białka w porównaniu do niezmodyfikowanego mRNA. Wynikało to osłabionej aktywacji enzymu regulującego produkcję białek. Dzięki tym odkryciom, Karikó i Weissman wyeliminowali główne przeszkody na drodze do klinicznych zastosowań mRNA.

Zainteresowanie technologią mRNA zaczęło rosnąć i w 2010 roku kilka firm pracowało nad nowymi szczepionkami. Kontynuowano prace nad szczepionkami przeciwko wirusowi i MERS-CoV, a ten ostatni jest ściśle powiązany z SARS-CoV-2. Po wybuchu pandemii COVID-19 w rekordowym tempie opracowano dwie szczepionki mRNA ze zmodyfikowanymi zasadami, które kodowały białko powierzchniowe SARS-CoV-2. Ich działanie ochronne osiągnęło poziom około 95 proc. i obie szczepionki zatwierdzono już w grudniu 2020 roku.

Znaczna elastyczność i szybkość, z jaką można opracowywać szczepionki mRNA, otwiera drogę do wykorzystania nowej metody także w przypadku szczepionek przeciwko innym chorobom zakaźnym. W przyszłości technologii tej będzie można użyć także do dostarczania leczniczych białek i leczenia niektórych typów nowotworów.

Szybko wprowadzono także kilka innych szczepionek przeciwko SARS-CoV-2, opartych na różnych metodologiach, i łącznie na całym świecie podano ponad 13 miliardów dawek szczepionki przeciwko SARS-CoV-19. Uratowały one życie milionów ludzi i u wielu innych zapobiegły poważnym dolegliwościom, umożliwiając społeczeństwom ponowne otwarcie się i powrót do normalnego funkcjonowania. Poprzez swoje odkrycia dotyczące znaczenia modyfikacji zasad w mRNA tegoroczni laureaci Nagrody Nobla w sposób zasadniczy przyczynili się do wygaszenia jednego z największych kryzysów zdrowotnych naszych czasów.