Agresja - trwają prace nad nowymi sposobami leczenia

Narodziny ludzkiej cywilizacji sprawiły, że – powszechnie występująca u wszystkich zwierząt atakujących lub broniących się – stała się odbiegającym od normy zachowaniem, które może skutkować nieprzystosowaniem, pogorszeniem relacji społecznych oraz popełnianiem przestępstw. Prawdziwe pytanie, jakie stawiają sobie psychiatrzy, jest jednak dwojakie: w jaki sposób geny wpływają na skłonność pacjenta do wykazywania niedostosowanego agresywnego zachowania oraz jak lepsze zrozumienie etiologii agresji może doprowadzić do zapobiegania jej i leczenia. Celem pięcioletniego projektu AGGRESSOTYPE (Aggression subtyping for improved insight and treatment innovation in psychiatric disorders), była pomóc w przewidywaniu agresji oraz, na dalszym etapie, w znalezieniu nowych opcji leczenia.

Barbara Franke, profesor psychiatrii molekularnej na uczelni Radboud University Medical Centre i koordynatorka projektu, omawia jego dotychczasowe wyniki.

Dostępne są terapie dla pacjentów z ADHD lub zaburzeniami zachowania. Czy sądzi pani, że są one kompletnie nieskuteczne?

Obecnie opcje leczenia są mocno ograniczone. Obejmują one trening behawioralny oraz niewielki zestaw środków psychofarmakologicznych, które, choć powszechnie stosowane, są często nie dość skuteczne. Uważamy, że wynika to z niedostatecznego zrozumienia mechanizmów biologicznych leżących u podstaw agresji.

Jakie działania podjęliście, by rozwiązać ten problem?

Etiologia agresji jest wysoce heterogeniczna: z uwagi na jej różne role ewolucyjne związane z przetrwaniem istnieją różne ścieżki prowadzące do agresji. W projekcie AGGRESSOTYPE rozpoczęliśmy prace od informacji uzyskanych z badań na zwierzętach, aby podzielić agresywne zachowanie na poszczególne rodzaje. Odkryliśmy, że można wyróżnić dwa odmienne rodzaje niedostosowanego agresywnego zachowania: reaktywna agresja impulsywna (dana osoba reaguje nadmiernie gwałtownie na dostrzeżone zagrożenia lub wewnętrzne frustracje) oraz agresja proaktywna (wykorzystywana jako narzędzie do osiągnięcia celu). Wiadomym jest, że różne obwody w mózgu mają związek z tymi różnymi rodzajami agresji. Następnie odkryliśmy też różnice w genetycznych podstawach poszczególnych rodzajów agresji.

Czy może nam pani powiedzieć coś więcej na temat stosowanych procesów badawczych oraz swoich głównych wniosków powiązanych z mechanizmami leżącymi u podstaw agresji?

Zbadaliśmy mechanizmy leżące u podtypów agresji, analizując je na wielu poziomach. Pierwsze trzy poziomy obejmowały: molekularne badania genetyczne, których celem było znalezienie genów – nowych kandydatów odpowiedzialnych za agresję, z podziałem na podtyp i płeć; znalezienie zmian w regulacji genowej poprzez badania epigenetyczne oraz bezpośrednią analizę ekspresji genowej; oraz wykorzystanie neuronów pochodzących z indukowanych przez człowieka pluripotencjalnych (iPSC) w celu znalezienia zmian w nośnikach mutacji genetycznych powiązanych ze zwiększoną (impulsywną) agresją. Na wszystkich tych poziomach znaleźliśmy zmiany związane z agresją i jej podtypami. W późniejszym modelu in vitro mogliśmy zaobserwować zmiany w komunikacji pomiędzy komórkami nerwowymi.

Inne badane poziomy obejmowały: wpływ genów i genów odpowiedzialnych za agresję na zaburzenia mózgu związane z impulsywnością (odkryliśmy subtelne zmiany wielkości całkowitej mózgu, którym częściowo towarzyszyły zmiany w dojrzewaniu połączeń w mózgu na wczesnym etapie rozwoju); zbadanie genów odpowiedzialnych za agresję u danio pręgowanych i myszy, co umożliwiło nam rozpoznanie leżących u podstaw szlaków molekularnych; oraz badania nad obwodami mózgowymi, które są w różny sposób zaangażowane w reaktywne i proaktywne formy agresji. Zbadaliśmy również zagrożone populacje. Jednym z naszych najważniejszych ustaleń było to, że osoby skłonne do agresji proaktywnej często uciekają się również do agresji reaktywnej, zaś w przypadku tego drugiego podtypu agresja proaktywna nie występuje.

Jakie, pani zdaniem, były najbardziej innowacyjne aspekty pani podejścia?

Nasza praca ma kilka nowatorskich i bardzo interesujących aspektów. Dla mnie najważniejszym z nich jest silna integracja międzydyscyplinarna. Umożliwia to na przykład przekładanie wyników z identyfikacji molekularnej na badania na zwierzętach oraz systemy modeli komórek w ramach pojedynczego projektu. Dzięki temu możemy przedstawić bardzo ciekawe dane, takie jak wyłonienie nowego kandydata odpowiedzialnego za agresję, genu RBFOX1. Obecnie szczegółowo badamy ten gen, jako modele również wykorzystując myszy i danio pręgowane.

Projekt koncentruje się też na leczeniu. W jaki sposób szukacie potencjalnych kandydatów?

Leczenie to drugi niezwykle ważny filar naszego projektu. Szukamy nowych metod leczenia farmakologicznego i niefarmakologicznego.

Jeśli chodzi o to drugie, analizujemy sprzężenie zwrotne jako potencjalną nową opcję zapobiegania potęgowaniu się agresywnych tendencji. Uczymy dzieci regulowania aktywności ich mózgu podczas oglądania scen budzących emocje. Badanie nadal trwa, jednak programy pilotażowe są obiecujące.

Jeśli zaś chodzi o leczenie farmakologiczne, przeanalizowaliśmy wykorzystanie metylofenidatu, najpowszechniej stosowanego leku na , w leczeniu agresywnego zachowania u młodych więźniów z ADHD. To prowadzone metodą otwartej próby badanie okazało się być dużym sukcesem, dlatego teraz prowadzimy kontynuacyjne badanie randomizowane. Ponadto wykorzystujemy liczne działania, by mieć pewność, że więźniom zapewniono odpowiednie usługi diagnostyczne oraz leki, jeżeli takie są konieczne. Rozpoczęliśmy szkolenie specjalistów dbających o zdrowie psychiczne więźniów i planujemy rozszerzyć ten program na całą Europę. Wiele naszych działań wspierają europejskie organizacje pacjentów do walki z ADHD reprezentowane przez ADHD-Europe.

Aby zrewolucjonizować leczenie farmakologiczne, opracowaliśmy średnio-wysokoprzepustowy skrining dla młodych danio pręgowanych oraz MŚP ViewPoint. Niedawno wprowadziliśmy go na rynek. Korzystając z naszego zautomatyzowanego ekranu, wytypowaliśmy kilka obiecujących związków, które szczegółowo opisaliśmy.

Jakie są wasze dalsze plany?

Szukamy różnych sposobów poszerzenia finansowania naszej pracy. Współpraca większości badaczy biorących udział w AGGRESSOTYPE trwa od ponad 11 lat i jest częścią inicjatywy International Multicenter Persistent ADHD Collaboration (IMpACT). Wspiera ją również Sieć ECNP (ADHD przez całe życie).

Niedawno otrzymaliśmy grant z UE na zbadanie roli żywienia i mikrobiomu w agresywnym i impulsywnym zachowaniu (badanie Eat2beNICE prowadzone przez dra Alejandra Ariasa Vasqueza), w ramach którego możemy kontynuować niektóre aspekty naszej pracy nad projektem AGGRESSOTYPE. Co ważne, nawiązaliśmy też ścisłą współpracę z trzema innymi konsorcjami finansowanymi przez UE i zajmującymi się agresją oraz zaburzeniami zachowania: FemNAT-CD, MATRICS oraz ACTION. Wspólnie z nimi organizujemy warsztaty, sympozja i konferencje, a także publikujemy specjalne wydania różnych czasopism naukowych.

Biologiczne badania naukowe nad agresją są od dawna spychane na margines, tym bardziej więc godne pochwały jest przyznanie przez Komisję Europejską czterem projektom funduszy na prace nad tym zagadnieniem, które ma tak ważny wpływ na społeczeństwo. Mamy nadzieję, że przyszłe decyzje podejmowane w UE umożliwią kontynuację rozpoczętej przez nasze konsorcja pracy w nadchodzących latach.

Więcej informacji: