Strona głównaZdrowieMedyczny Nobel 2019 za odkrycie mechanizmów umożliwiających leczenie nowotworów

Medyczny Nobel 2019 za odkrycie mechanizmów umożliwiających leczenie nowotworów

Tegoroczna nagroda Nobla w dziedzinie medycyny i fizjologii przypadła trzem naukowcom, którzy odkryli, w jaki sposób komórki wyczuwają poziom dostępności tlenu i dostosowują się do niego. Może to pomóc w opracowaniu nowych metod leczenia różnych chorób, w tym anemii i raka.
Medyczny Nobel 2019 za odkrycie mechanizmów umożliwiających leczenie nowotworów [fot. William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe i Gregg L. Semenza / nobelprize.org]
Nagrodzeni zostali William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe i Gregg L. Semenza. Ich badania miały ogromny wpływ na rozwój medycyny i poprawę skuteczności leczenia różnych chorób.

Jak czytamy w uzasadnieniu Komitetu Noblowskiego, zwierzęta potrzebują tlenu do przetwarzania pożywienia w energię. Główne znaczenie tlenu jest znane od wieków, ale sposób, w jaki komórki dostosowują się do zmian poziomu tego pierwiastka, nie był zrozumiały. Wspomnieni badacze odkryli, w jaki sposób komórki mogą wyczuwać zmieniającą się dostępność tlenu i dostosowywać się do niej. Zidentyfikowali molekularny mechanizm regulujący aktywność genów w odpowiedzi na różne poziomy tlenu. Mechanizm ten jest jednym z najważniejszych procesów adaptacyjnych w życiu. Wyniki ich badań pozwoliły zrozumieć, jak ilość tlenu wpływa na metabolizm komórkowy i funkcje fizjologiczne. To umożliwiło też opracowanie nowych strategii walki z , i wieloma innymi chorobami.

Tlen jest niezbędny do życia zwierząt; jest wykorzystywany do przetworzenia pokarmu w energię przez mitochondria obecne we wszystkich praktycznie komórkach zwierzęcych. Otto Warburg, laureat Nagrody Nobla z 1931 roku w dziedzinie fizjologii lub medycyny, ujawnił, że ta konwersja jest procesem enzymatycznym. Ewolucja wypracowała mechanizmy zapewniające wystarczający dopływ tlenu do tkanek i komórek. Kłębek szyjny, sąsiadujący z dużymi naczyniami krwionośnymi po obu stronach szyi, zawiera wyspecjalizowane komórki, które wyczuwają poziom tlenu we krwi. W 1938 roku nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny została przyznana Corneille Heymansowi za odkrycia pokazujące, w jaki sposób wyczuwanie tlenu we krwi przez kłębek szyjny kontroluje nasze oddychanie dzięki bezpośredniej komunikacji z mózgiem.

Poza kontrolowanym przez kłębek szyjny szybkim dostosowaniem się do niskiego poziomu tlenu (niedotlenienia), istnieją inne podstawowe adaptacje fizjologiczne. Kluczową odpowiedzią fizjologiczną na niedotlenienie jest wzrost poziomu hormonu erytropoetyny (EPO), co prowadzi do zwiększonej produkcji czerwonych krwinek (erytropoeza). Znaczenie kontroli hormonalnej erytropoezy zostało rozpoznane już na początku XX wieku, ale sposób regulacji tego procesu pozostawał tajemnicą.

Gregg Semenza badał gen EPO i sposób jego regulowania przez różne poziomy tlenu. W testach na myszach o zmodyfikowanych genach wykazano, że określone segmenty DNA znajdujące się obok genu EPO pośredniczą w odpowiedzi na niedotlenienie. Sir Peter Ratcliffe również badał zależną od poziomu tlenu regulację genu EPO i także odkrył, że mechanizm wykrywania tlenu był obecny praktycznie we wszystkich tkankach, nie tylko w komórkach nerek, w których normalnie wytwarzane jest EPO. To dowiodło ogólności opisywanego mechanizmu i jego działania w wielu różnych typach komórek.

Semenza zamierzał zidentyfikować składniki komórkowe pośredniczące w opisywanej odpowiedzi. W badaniach komórek wątroby in vitro odkrył kompleks białkowy, który wiąże się ze zidentyfikowanym segmentem DNA w sposób zależny od poziomu tlenu. Ten kompleks nazwał czynnikiem indukowanym przez hipoksję (hypoxia-inducible factor, HIF). W 1995 roku Semenza opublikował niektóre swoje główne odkrycia, w tym te dotyczące identyfikacji genów kodujących HIF. Jak ustalono, HIF składa się z dwóch różnych białek wiążących DNA, tj. czynników transkrypcyjnych o nazwach HIF-1α i ARNT. Dzięki temu można było zrozumieć, jak działa ten mechanizm z uwzględnieniem dodatkowych elementów.

Kiedy większe są ilości tlenu, komórki zawierają bardzo mało HIF-1α, kiedy zaś są niskie, ilość HIF-1α wzrasta w celu wiązania się z EPO i regulacji tego genu, a także w celu regulacji innych genów wiążących HIF z segmentami DNA. Badania dowiodły, że HIF-1α, który zazwyczaj szybko ulega degradacji, jest przed nią chroniony w sytuacji niedotlenienia. Gdy poziom tlenu pozostaje w normie, białkowy agregat o nazwie proteasom rozkłada HIF-1α. Wówczas peptyd o nazwie ubikwityna jest dodawany do białka HIF-1α. Wspomniany peptyd działa jako znacznik dla mających być rozłożonymi białek. Głównym problemem pozostawało to, jak ubikwityna wiąże się z HIF-1α w sposób zależny od tlenu.

Wspomniane analizy były dokonywane w czasie, kiedy William Kaelin Jr. badał zespół von Hippel-Lindaua (VHL). Ta choroba genetyczna prowadzi do bardzo silnego wzrostu ryzyka określonych nowotworów w rodzinach z odziedziczonymi mutacjami genu VHL. Kaelin dowiódł, że VHL koduje białko, które zapobiega rozwojowi nowotworu. Pokazał też, że komórki rakowe pozbawione VHL cechują się nad wyraz wysokim poziomem genów regulowanych przez niedotlenienie; w sytuacji, kiedy VHL ponownie wprowadzono do komórek nowotworowych, poziom ten wrócił do normy.

Na tym etapie pozostało wyjaśnić, jak ilość tlenu regulują interakcję między VHL i HIF-1α. W 2001 roku Kaelin, jak i Ratcliffe wykazali, że przy poziomie tlenu w normie grupy hydroksylowe są dodawano do HIF-1α w określony sposób. Ta modyfikacja umożliwia VHL rozpoznawanie i wiązanie się z HIF-1α, wiec jasne staje się, jak standardowy poziom tlenu wpływa na szybką degradację HIF-1α poprzez enzymy wrażliwe na ten pierwiastek. Dalsze testy umożliwiły dokładniejsze rozpoznanie opisywanego mechanizmu.

Dzięki tegorocznym laureatom nagrody Nobla znacznie więcej wiadomo na temat tego, jak różne dawki tlenu wpływają na podstawowe procesy fizjologiczne. Wykrywanie tlenu przez komórki umożliwia ich dostosowanie metabolizmu do niższych poziomów tego pierwiastka, np. w mięśniach podczas intensywnych ćwiczeń. Poza tym proces ten dotyczy np. wytwarzania nowych naczyń krwionośnych i wytwarzania czerwonych krwinek. Co więcej, układ odpornościowy i wiele innych funkcji fizjologicznych także działa w związku z procesem rozpoznawania poziomu tlenu.

Wreszcie, wykrywanie tlenu ma istotne znaczenie dla różnych chorób. Przykładowo z przewlekłej niewydolności nerek często towarzyszy ciężką niedokrwistość w wyniku zmniejszonej ekspresji EPO. Hormon ten jest wytwarzany przez komórki nerek i organizm potrzebuje go do kontroli produkcji czerwonych krwinek. Ponadto mechanizm regulowany tlenem pełni ważną rolę w rozwoju nowotworów - ma udział w stymulowania tworzenia naczyń krwionośnych i przekształcania metabolizmu dla skutecznego namnażania komórek rakowych. Obecnie prowadzone badania mają na celu opracowanie leków, które - w zależności od fazy raka - będą mogły go hamować poprzez aktywację lub blokowanie mechanizmów wykrywających poziom tlenu.

W został przyznany za opracowanie leczenia raka „poprzez hamowanie negatywnej regulacji immunologicznej"


Na podstawie:

 

Skomentuj artykuł:

Komentarze mogą dodawać wyłącznie osoby zalogowane.
Jesteś niezalogowany: zaloguj się / zarejestruj się




Publikowane komentarze są prywatnymi opiniami użytkowników serwisu. Senior.pl nie ponosi odpowiedzialności za treść opinii. Komentarze niezgodne z prawem i Regulaminem serwisu będą usuwane.

Artykuły promowane

Najnowsze w dziale

Polecane na Facebooku

Najnowsze na forum

Warto zobaczyć